Nature | 宏基因組助力揭示腸道尼古丁積累的病理影響并確定一種內(nèi)源性尼古丁可降解腸道的細菌

文章標題：Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine

合作單位：北京大學基礎醫(yī)學院

期刊名稱：Nature

研究方法：宏基因組

樣品類型：人糞便

影響因子：69

研究背景

吸煙是人類最常見的不健康行為之一，世界衛(wèi)生組織將吸煙列為可預防死亡的主要原因。戒煙是延長預期壽命的最有效方法，但由于尼古丁的強大成癮性和戒斷癥狀，戒煙并不容易實現(xiàn)。尼古丁降解最近被認為是阻斷尼古丁誘發(fā)的病理的一種策略。NAFLD(非酒精性脂肪肝病)包含廣泛的病理，通常從簡單的脂肪變性發(fā)展為NASH(非酒精性脂肪性肝炎)，然后在某些情況下發(fā)展為肝硬化和肝癌。由于腸道產(chǎn)生的代謝物在通過腸-肝軸的NAFLD進展中具有關鍵作用，因此建立腸道尼古丁積累、腸源性代謝物和NAFLD進展之間的關系可以為吸煙相關的肝臟疾病提供新的線索。

研究策略

研究結果

1.腸道細菌降解回腸中尼古丁

在吸煙者的回腸粘膜組織中檢測到高水平的尼古丁，表明在吸煙期間尼古丁會在腸道中積聚(圖1a)。內(nèi)源性腸道細菌有助于尼古丁的降解(圖1C)。從公共宏基因組數(shù)據(jù)庫中篩選攜帶已知尼古丁分解代謝基因的潛在菌株。在幾個菌株中發(fā)現(xiàn)了nicA基因(一種已知的尼古丁降解酶)的同源序列，表明這些菌株具有降解尼古丁的潛力。宏基因組學分析發(fā)現(xiàn)B.xylansolvens可能含有尼古丁分解代謝基因，并被鑒定為與LN和HN組之間的分離相關的主要驅動因素(圖1D),B.xylansolvens在nicX存在的情況下具有降解尼古丁的能力。

擴展數(shù)據(jù)圖1-高尼古丁和低尼古丁吸煙者的腸道菌群組成差異

2.尼古丁激活腸道AMPKa-1

尼古丁處理以劑量依賴的方式誘導回腸器官中AMPKa在Thr172磷酸化(擴展數(shù)據(jù)圖4A,b)。此外，吸煙在回腸末端激活了回腸AMPKa,這種作用的強度與吸煙者組織中的尼古丁水平呈正相關(圖2A)。此外，在所有三種尼古丁暴露的SPF小鼠模型中，回腸中的磷酸化AMPKα(p-AMPKa)均增加(擴展數(shù)據(jù)圖4C-e)。AMPKa有兩種亞型，即AMPKα1和AMPKα2)。研究者建立了腸上皮特異性AMPKal(Prkaal△IE)和AMPKa2(Prkaa2AIE)基因敲除小鼠系(擴展數(shù)據(jù)圖4F)。B.xylansolvens在nicX存在下減輕了尼古丁誘導的回腸p-AMPKα的激活，腸道上皮AMPKal的缺失有助于改善尼古丁加速的NASH小鼠模型的肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化。

圖2-尼古丁誘導的NAFLD進展中腸AMPKa-SMPD3軸的激活

3.P-AMPKa-SMPD_3-神經(jīng)酰胺軸與NASH

SMPD3的過表達逆轉了由于回腸器官中AMPKa1缺乏而導致的神經(jīng)酰胺水平的降低。在尼古丁加速的NASH小鼠模型中，在B.xylanisolvens存在的情況下，被B.xylansolvens定植的SPF小鼠回腸神經(jīng)酰胺減少。此外，口服GW4869降低了回腸神經(jīng)酰胺的水平，并且在尼古丁飲用模型中伴隨著較低的NAFLD嚴重程度。尼古丁誘導的腸道AMPKa-SMPD3軸的激活通過增加腸道神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生來促進非酒精性脂肪肝的進展，因此抑制SMPD3是一種潛在的緩解肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化的策略。

圖3-p-AMPKa和SMPD3在腸道神經(jīng)酰胺產(chǎn)生中的相互作用

4.B.xylanisolvens與臨床非酒精性脂肪肝

收集了83名經(jīng)活檢診斷為NAFLD患者的微生物數(shù)據(jù)，將患者分為吸煙者(n=41)和非吸煙者(n=42)。這B.xylansolvens介導的尼古丁降解可能保護吸煙者的肝功能。NASH患者的血清神經(jīng)酰胺水平，尤其是主要來自腸道的神經(jīng)酰胺(D18:1/16:0)水平顯著高于NAFL患者(圖4h),并與B.xylansolvens的豐度呈負相關(圖4l)。綜上所述，腸道尼古丁蓄積是吸煙者臨床NAFLD進展的危險因素，同時也表明具有尼古丁降解活性的B.xylansolvens具有保護作用。

圖4.B.xylanisolvens介導的尼古丁降解與臨床NAFLD進展呈負相關

研究總結

該研究發(fā)現(xiàn)尼古丁在吸煙期間在腸道中積聚并加速NAFLD的進展，但它可以被人類共生菌B.xylansolvens有效降解。揭示了了腸道尼古丁積累的病理影響，并確定了一種內(nèi)源性尼古丁降解腸道細菌，該細菌對預防和治療吸煙者的NASH具有潛在價值。