Molecular Cell | RNA-seq輔助PD-L1（B7-H1）與腫瘤治療研究

PD-L1（B7-H1）與RNA外切體競爭調(diào)節(jié)DNA損傷反應(yīng)，可作為對放療或化療敏感的靶標

程序性死亡配體1（PD-L1，也稱為B7-H1）是免疫檢查點蛋白，其通過程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）受體的結(jié)合來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。 PD-L1在多種類型的免疫細胞上表達，并且也在許多癌癥中表達。通過與免疫細胞上的PD-1相互作用，PD-L1通過抑制T細胞活性和增殖，促進T細胞失能和衰竭，并誘導活化的T細胞凋亡，幫助腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)。因此，阻止PD-1和PD-L1相互作用已成為多種惡性腫瘤增強抗腫瘤免疫力的有效治療策略。盡管PD-L1的高表達，但許多腫瘤在臨床批準的PD1和PDL1抑制劑治療后沒有反應(yīng)或最終進展，這表明關(guān)于PD-L1在癌癥中的功能需要有更多的了解（Hamanishi等，2016）。盡管細胞外PD-L1對免疫調(diào)節(jié)的影響已經(jīng)認可，但PD-L1在腫瘤生物學和癌癥治療中的細胞內(nèi)作用尚未完全闡明。

作者研究發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)PD-L1充當RNA結(jié)合蛋白，其調(diào)節(jié)NBS1，BRCA1等其他DNA損傷相關(guān)基因的mRNA穩(wěn)定性。通過與RNA外切體的競爭，細胞內(nèi)PD-L1保護靶向RNA免于降解，從而增加細胞對DNA損傷的抗性。RNA免疫沉淀和RNA-seq實驗證明PD-L1在全基因組中調(diào)節(jié)RNA穩(wěn)定性。此外，作者開發(fā)了PD-L1抗體H1A，其消除了PD-L1與CMTM6的相互作用（CMTM6可保護PD-L1免受溶酶體降解），從而促進PD-L1降解。細胞內(nèi)PD-L1可以是通過抑制DNA損傷和修復來增強癌癥中放療和化療功效的潛在治療靶標。